O rato de esgoto é o principal responsável pela infecção humana, em razão de existir em grande número e da proximidade com seres humanos. A L. interrogans multiplica-se nos rins desses animais sem causar danos, e é eliminada pela urina, às vezes por toda a vida do animal, sobrevive no solo úmido ou na água, que tenham pH neutro ou alcalino. . A L. interrogans penetra através da pele e de mucosas (olhos, nariz, boca) ou através da ingestão de agua contaminada ou alimentos. A presença de pequenos ferimentos na pele facilita a penetração, que pode ocorrer também através da pele íntegra, quando a exposição é prolongada. Os seres humanos são infectados casual e transitoriamente, e não tem importância como transmissor da doença. A transmissão de uma pessoa para outra é muito pouco provável. O risco de adquirir leptospirose pode ser reduzido evitando-se o contato ou ingestão de água que possa estar contaminada com urina de animais. Deve ser utilizada apenas água tratada (clorada) como bebida e para a higiene pessoal. Bebidas como água mineral, refrigerantes e cervejas não devem ser ingeridas diretamente de latas ou garrafas, sem que essas sejam lavadas adequadamente. Deve ser utilizado um copo limpo ou canudo plástico protegido. Em caso de inundações, deve ser evitada a exposição desnecessária à água ou à lama. Pessoas que irão se expor ao contato com água e terrenos alagados devem utilizar roupas e calçados impermeáveis.
As manifestações iniciais são febre alta de início súbito, sensação de mal estar, dor de cabeça constante e acentuada, dor muscular intensa, cansaço e calafrios. Dor abdominal, náuseas, vômitos e diarréia são freqüentes, podendo levar à desidratação. É comum que os olhos fiquem acentuadamente avermelhados (hiperemia conjuntival) e alguns doentes podem apresentar tosse e faringite. Após dois ou três dias de aparente melhora, os sintomas podem ressurgir, ainda que menos intensamente. Nesta fase é comum o aparecimento manchas avermelhadas no corpo (exantema) e pode ocorrer meningite, que em geral tem boa evolução. A maioria das pessoas melhora em quatro a sete dias.
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